Clopidogrel, Prasugrel oder Ticagrelor? Für vergleichende IQWiG-Analyse fehlen Daten

Das IQWiG sollte eine vergleichende Nutzenbewertung der Substanzen Clopidogrel, Prasugrel und Ticagrelor zur Prävention atherothrombotischer Ereignisse bei Erwachsenen mit akutem Koronarsyndrom mit primärer oder verzögerter perkutaner Koronarintervention (PCI) vornehmen. Ein Hersteller liefert jedoch die erforderlichen Daten nicht.

Obwohl die drei Wirkstoffe seit vielen Jahren im Einsatz sind, bleibt daher offen, ob eine der Substanzen bei genannter Indikation wirksamer als die anderen ist, so das wenig befriedigende Ergebnis des aktuellen Berichts des Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG). Denn die Aussagekraft der Netzwerk-Metaanalyse hängt wesentlich von Studiendaten ab, die das Institut eigenen Angaben zufolge bei einem Hersteller angefordert, aber nicht erhalten habe.

Vergleich dreier Thrombozytenaggregationshemmer

Die P2Y12-Rezeptorantagonisten Clopidogrel, Prasugrel und Ticagrelor werden in Kombination mit Acetylsalicylsäure (ASS) eingesetzt, um bei einem akuten Koronarsyndrom die Thrombozytenaggregation zu hemmen und so Atherothrombosen vorzubeugen. Alle drei Wirkstoffe haben bereits Nutzenbewertungen des IQWiG durchlaufen, angefangen mit Clopidogrel im Jahr 2004. Ticagrelor wurde 2011 in der allerersten frühen Nutzenbewertung nach Inkrafttreten des Arzneimittelmarktneuordnungsgesetzes (AMNOG) bewertet.

Was noch fehlte, war ein Vergleich der drei Substanzen untereinander. Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat das IQWiG 2021 mit einer vergleichenden Nutzenbewertung beauftragt, und zwar im Anwendungsgebiet von Prasugrel, also zur Prävention atherothrombotischer Ereignisse bei Erwachsenen mit akutem Koronarsyndrom mit primärer oder verzögerter PCI.

Für eine aussagekräftige Netzwerk-Metaanalyse fehlen Daten

Ein solcher Dreiecksvergleich erfolgt über eine Netzwerk-Metaanalyse. Diese kann aber nur dann aussagekräftige Ergebnisse liefern, wenn die einfließenden Studiendaten einander strukturell ausreichend ähneln. Unterscheiden sich Studien im Design, kann es notwendig sein, auf Teilpopulationen zurückzugreifen, um hinreichend ähnliche Populationen zu vergleichen.

„Zwar hat das IQWiG für jeden der drei Schenkel des Dreiecks Studien identifiziert, in den publizierten Daten fehlten aber Angaben zur Identifikation der zum Vergleich geeigneten Teilpopulationen“, heißt es in einer aktuellen Mitteilung des IQWiG. Daher habe man bei zwei Herstellern und einer akademischen Forschungsgruppe zusätzliche Daten angefordert. Während die Forschungsgruppe und einer der Hersteller alle erforderlichen Informationen zur Verfügung gestellt hätten, habe der andere Hersteller, der für eine besonders große und daher für die Analyse unentbehrliche Studie verantwortlich zeichnet, nichts geliefert. „G-BA und IQWiG sind hier auf den Goodwill der Hersteller angewiesen, denn anders als im AMNOG gibt es für Vergleiche mehrerer Wirkstoffe, die bereits Nutzenbewertungen durchlaufen haben, keine gesetzliche Pflicht zur Bereitstellung von Daten“, erläutert das IQWiG.

Aus explorativer Betrachtung kein eindeutiger Vorteil zu erkennen

Um abzuschätzen, ob die Datenlage für die Ergebnisse des Wirkstoffvergleichs relevant ist, hat das IQWiG laut eigenen Angaben die verfügbaren Daten der drei größten Studien betrachtet, die jeweils zwei Wirkstoffe vergleichen und so das komplette Vergleichsdreieck abdecken. In eine der drei Studien sei genau die für die Nutzenbewertung relevante Zulassungspopulation eingeschlossen worden. Bei einer zweiten ließe sich die Zulassungspopulation aus der größeren Studienpopulation herauslösen. In der dritten Studie sei dies jedoch nicht möglich gewesen, da der Hersteller die angeforderten Daten nicht geliefert habe.

Dem IQWiG zufolge reagierten die berechneten Netzwerk-Metaanalysen empfindlich auf diesen Unterschied. Beispielsweise sei die Gesamtmortalität bei einem Wirkstoff in der gesamten Studienpopulation geringer, in der Zulassungspopulation aber höher als bei einem anderen.

„Offenbar sind sowohl die getrennte Betrachtung der Patientenpopulationen als auch die Berücksichtigung der Wirkstoff-Zulassungen für die Beantwortung der Fragestellung des G-BA wichtig“, konstatiert Volker Vervölgyi, Bereichsleiter im IQWiG-Ressort Arzneimittelbewertung.

Zum Ablauf der Berichterstellung

Der G-BA hatte das IQWiG im April 2021 beauftragt, die vergleichende Nutzenbewertung über Clopidogrel, Prasugrel und Ticagrelor beim akuten Koronarsyndrom in einem beschleunigten Verfahren als „Rapid Report“ zu erarbeiten. Zwischenprodukte wurden daher nicht veröffentlicht und nicht zur Anhörung gestellt. Dem Auftraggeber ist der nun veröffentlichte Rapid Report im Januar 2023 zugegangen.