Nierentransplantationen in 2021: Neue Studie entdeckt frühe Anzeichen einer Abstoßung

Die ersten beiden Xenotransplantationen von Schweine- auf Menschennieren wurden 2021 durchgeführt. Im damaligen klinischen Bericht wurden keine physischen Anzeichen einer Gewebeabstoßung festgestellt. Eine aktuelle Zellanalyse von Forschern der NYU Langone Health, USA, wies nun Anzeichen einer Antikörper-vermittelten Abstoßung nach.

In der aktuellen Studie stammten die transplantierten Nieren von Schweinen, die gentechnisch so verändert wurden, dass das Gen der Alpha-1,3-Galaktosyltransferase entfernt wurde. Dieses ist für „Alpha-Gal“ verantwortlich ist, einen Zucker, der die Außenseite der meisten nicht-menschlichen Säugetierzellen bedeckt und gegen den die meisten Menschen bereits Antikörper haben.

Der damalige klinische Bericht zeigte, dass die Nieren funktionsfähig waren und in den 54 Stunden, in denen sie erhalten wurden, keine Anzeichen einer hyperakuten Abstoßung aufwiesen. Auf zellulärer Ebene war jedoch wenig darüber bekannt, wie xenotransplantierte Organe auf die menschliche Umgebung reagieren oder wie das menschliche Immunsystem auf Xenotransplantate reagiert.

„Unser Ziel war es, sowohl die kurzfristige Reaktion des Organs auf die Transplantation als auch die Reaktion der Blutzellen der Verstorbenen auf diese Verbindung mit einem fremden Organ einer anderen Spezies zu untersuchen“, erklärt Jef Boeke. Dazu analysierten die Forscher mittels Einzelzell-RNA-Sequenzierung die Genexpression einzelner Zellen in den xenotransplantierten Nieren und im Blut der Empfänger. Sie sammelten vor der Transplantation Nieren- und Blutproben: 12, 24 und 48 Stunden nach der Transplantation sowie nach 54 Stunden, als die Versuche abgeschlossen waren.

Sie fanden molekulare Hinweise auf wechselseitige Wechselwirkungen zwischen menschlichen und Schweinezellen. Menschliche Immunzellen waren bereits nach 12 Stunden in der Schweineniere nachweisbar, und nach 48 Stunden kam es zu einer zweiten Welle der Immunaktivierung, als die Immunzellen der Empfänger begannen, entzündungsfördernde Zytokine zu produzieren. „Menschliche Immunzellen begannen sehr schnell, das Schweinegewebe zu infiltrieren, nur 12 Stunden nach der Transplantation“, so Bo Xia. „Diese Art von schneller Immunantwort war in der früheren klinischen Studie nicht offensichtlich, da es an ausreichender Empfindlichkeit und zellulärer Auflösung mangelte, um zwischen menschlichen und Schweinezellen zu unterscheiden“, ergänzt Xia.

Frühe Anzeichen einer Antikörper-vermittelten Abstoßung

In den transplantierten Nieren entdeckten die Forscher frühe Anzeichen einer Antikörper-vermittelten Abstoßung, wahrscheinlich aufgrund bereits vorhandener Antikörper. „Die Quelle der Antikörper-vermittelten Abstoßung müsste ein vorgeformter Antikörper sein, den die Person bereits vor der Transplantation hatte, denn innerhalb von 54 Stunden kann es keine Immunantwort geben“, berichtet Boeke. „Der Alpha-Gal-Knockout schaltet das wichtigste Antikörper-vermittelte Abstoßungssignal aus, aber es gibt auch andere Zuckerarten, die auf der Zelloberfläche sichtbar sind“, führt er weiter aus.

Auch die Schweinezellen in den transplantierten Nieren zeigten molekulare Anzeichen von Gewebeschäden und Entzündungen. Dieser Schaden war in den nicht transplantierten Nieren der Schweine, die die Forscher als Kontrolle analysierten, nicht erkennbar, was darauf hindeutet, dass er auf die Exposition gegenüber der menschlichen Umgebung und das mit der Transplantation verbundene physische Trauma zurückzuführen ist.

Allerdings zeigten die Schweinezellen Anzeichen dafür, dass sie sich wieder zu regenerieren begannen. Innerhalb von 24 Stunden nach der Transplantation begannen die transplantierten Nieren mit der Expression von Genen, die mit der Zellproliferation in Zusammenhang stehen. Die Intensität dieser Genexpression nahm bis 48 Stunden nach der Transplantation weiter zu. Die Forscher spekulieren, dass diese Proliferation den Versuch der Nieren darstellt, sich selbst zu reparieren, obwohl es möglich ist, dass die Proliferation maladaptiv ist. „Ob diese schnelle Proliferation dazu beiträgt, eine gute, funktionsfähige transplantierte Niere zu erhalten, oder ob sie mit einer schlecht angepassten Gewebereparatur zusammenhängt, muss längerfristig untersucht werden“, so Xia.

Weitere Studien geplant

Längerfristige Studien sind bereits im Gange – im September 2023 führte dasselbe Team an der NYU Langone eine dritte Nieren-Xenotransplantation desselben Typs durch, die sie 61 Tage lang aufrechterhalten konnten. „Wir betrachten hier wirklich die allererste Reaktion und werden sie in späteren Studien in einen viel größeren Kontext stellen“, erklärt Boeke. „Durch die Untersuchung des gesamten Verlaufs erhalten wir ein viel besseres Bild davon, ob diese Effekte vorübergehender Natur sind oder ob sie über die Zeit anhalten“, sagt er abschließend.