Insulinschock vermeiden: Peptid wirkt wie ein Mimetikum

Forschende haben einen Hauptakteur bei der Vermeidung eines Insulinschocks identifiziert, der zu einer therapeutischen Alternative für Insulin führen könnte.

Hundert Jahre Forschung haben das medizinische und biochemische Verständnis darüber, wie Insulin wirkt und was passiert, wenn es fehlt, erheblich vorangebracht. Auf der anderen Seite aber ist noch immer nicht geklärt, wie eine möglicherweise tödliche Insulinüberempfindlichkeit verhindert wird. In einer neuen Veröffentlichung in „Cell Metabolism“ beschreiben Wissenschaftler einen Schlüsselspieler im Abwehrmechanismus, der den Körper vor zu viel Insulin schützt.

„Während Insulin eines der wichtigsten Hormone ist, dessen Insuffizienz zum Tod führen kann, kann aber zu viel Insulin auch tödlich sein“, formuliert Seniorautor Michael Prof. Karin von der University of California San Diego School of Medicine (USA). „Während unser Körper die Insulinproduktion fein abstimmt, leiden Patienten, die mit Insulin oder Medikamenten behandelt werden, die die Insulinsekretion stimulieren, oft an Hypoglykämie – einem Zustand also, der, wenn er unerkannt und unbehandelt bleibt, zu Krampfanfällen, Koma und sogar zum Tod führen kann, definiert als Insulinschock.“ In der aktuellen Publikation beschreiben die Verfasser um Erstautorin Li Gu, Postdoktorandin in Karins Labor, „das natürliche Abwehr- oder Sicherheitsventil des Körpers“, das das Risiko für einen Insulinschock verringert. Bei diesem Ventil handelt es sich um das Stoffwechselenzym Fructose-1,6-Bisphosphat-Phosphatase (FBP1), das die Glukoneogenese steuert.

Einige Antidiabetika, wie Metformin, hemmen die Glukoneogenese, jedoch ohne offensichtliche nachteilige Wirkung. Kinder, die mit einer seltenen genetischen Störung geboren werden, bei der sie nicht genügend FBP1 produzieren, können ebenfalls gesund bleiben und ein langes Leben führen. In anderen Fällen aber, wenn dem Körper Glukose oder Kohlenhydrate fehlen, kann ein FBP1-Mangel zu einer schweren Hypoglykämie führen. Ohne Glukoseinfusion können Krämpfe, Koma und möglicherweise der Tod die Folge sein. Erschwerend kommt hinzu, dass ein FPB1-Mangel in Kombination mit einem Mangel an Glukose Nebenwirkungen hervorruft, die nichts mit der Glukoneogenese zu tun haben, wie eine Fettleber, leichte Leberschäden und erhöhte Lipidkonzentrationen im Blut.

Um die Rolle von FBP1 besser zu verstehen, erstellten die Forscher ein Mausmodell mit leberspezifischem FBP1-Mangel, das den Zustand beim Menschen exakt nachahmte. Wie Kinder mit FBP1-Mangel erschienen die Mäuse bis zum Fasten normal und gesund, was schnell zu der schweren Hypoglykämie und den oben beschriebenen Leberanomalien und Hyperlipidämie führte.

Gu und ihre Kollegen entdeckten, dass FBP1 mehrere Aufgaben erfüllt: Neben der Rolle bei der Umwandlung von Fructose in Glucose besitzt FBP1 eine zweite, nichtenzymatische, aber entscheidende Funktion: Es hemmte die Proteinkinase AKT. „Grundsätzlich hält FBP1 AKT in Schach und schützt vor Insulin-Hyperreaktivität, hypoglykämischem Schock und akuter Fettleber“, erklärt Gu.

In Zusammenarbeit mit Yahui Zhu, einem Gastwissenschaftler von der Chongqing University (China) und Zweitautor der Studie, entwickelte Gu ein von FBP1 abgeleitetes Peptid, das die Assoziation von FBP1 mit AKT und einem anderen Protein, das AKT inaktiviert, unterbrach. „Dieses Peptid wirkt wie ein Insulinmimetikum und aktiviert AKT“, berichtet Karin. „Wenn das Peptid (bezeichnet als E7) Mäusen injiziert wird, die eine Insulinresistenz entwickelt haben – eine weit verbreitete prädiabetische Erkrankung, verursacht durch eine fettreiche Ernährung über einen längeren Zeittraum –, kann es die Insulinresistenz umkehren und die normale glykämische Kontrolle wiederherstellen.“

Nach Karins Angaben möchten die Forschenden E7 als klinisch nützliche Alternative zu Insulin weiterentwickeln, „weil wir allen Grund zu der Annahme haben, dass es unwahrscheinlich ist, dass es einen Insulinschock verursacht.“