Weibliche Infertilität: Mutation des FMR1-Gens kann dazu beitragen

In einer neuen Studie haben US-Wissenschaftler die biologischen Grundlagen einer Fortpflanzungsstörung identifiziert, die durch die Mutation eines Gens verursacht wird. Diese Genmutation führt auch zum Fragile-X-Syndrom.

Die Forschenden fanden heraus, dass Mutationen des Fragile-X-Messenger-Ribonukleoprotein-1-Gens (FMR1) aufgrund von Veränderungen in Neuronen, die im Gehirn und in den Ovarien die Reproduktion regulieren, zu vorzeitigem Ovarialversagen (POF) beitragen. Die Mutation wurde aufgrund eines 25-fach erhöhten POF-Risikos mit früher Unfruchtbarkeit in Verbindung gebracht, jedoch waren die Gründe unklar.

Bei der POF handelt es sich um die schwerste Form der vorzeitigen Ovarialalterung. Sie betrifft etwa zehn Prozent der Frauen und ist gekennzeichnet durch einen frühen Abbau der Ovarialfollikel und eine frühe Menopause. Wenn Frauen eine Schwangerschaft aufschieben, steigt die Wahrscheinlichkeit einer Unfruchtbarkeit, auch aufgrund einer FMR1-Mutation.

„In den vergangenen zwei oder drei Jahrzehnten ist das Durchschnittsalter der Erstgebärenden in den USA und Europa stetig gestiegen“, berichtet Djurdjica Coss, Professorin für biomedizinische Wissenschaften an der Medizinischen Fakultät der University of California in Riverside (UCR; USA). Sie leitete das für die Studie verantwortliche Forschungsteam. „Darüber hinaus verursacht eine vorzeitige Menopause nicht nur eine frühe Unfruchtbarkeit, sondern auch ein erhöhtes Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Osteoporose. Es ist daher wichtig, die Gründe für diese Fortpflanzungsstörungen zu verstehen und schließlich Behandlungen zu finden. Solche Studien können auch dazu beitragen, in dieser Hinsicht gefährdete Frauen besser dazu zu beraten, wann sie ein Kind bekommen und wie sie ihre gesundheitlichen Outcomes überwachen können.“

Laut Coss haben sich frühere Studien zu den FMR1-vermittelten Fortpflanzungsstörungen ausschließlich aus endokriner Sicht damit beschäftigt. „Wir haben einen anderen Ansatz gewählt“, erklärt die Forscherin. „Da das FMR1-Gen in Neuronen sehr häufig vorkommt, stellten wir die Hypothese auf, dass Neuronen, die die Fortpflanzung regulieren, von der FMR1-Mutation betroffen sind. Diese wiederum führt zu einem Anstieg des Hormonspiegels. Tatsächlich beobachteten wir eine stärkere Stimulation von Neuronen im Hypothalamus, die die Fortpflanzung regulieren, ebenso wie mehr Neuronen in den Eierstöcken, die zur Hormonsynthese in den Ovarien beitragen.“

Für ihre Untersuchung verwendeten Coss und ihr Team transgene Mäuse, denen das FMR1-Gen fehlte. Die Forschenden stellten zunächst fest, dass dieses Mausmodell ein Abbild dessen bietet, was bei Frauen mit einer FMR1-Mutation beobachtet wird. Anschließend verglich die Arbeitsgruppe die reproduktionsregulierenden Neuronen in den Eierstöcken und im Gehirn zwischen den FMR1-Gen-defizienten Mäusen und in dieser Hinsicht normalen Tieren. Die Wissenschaftler erkannten, dass die Funktionsveränderungen dieser Neuronen zu einer rascheren Ausschüttung von Hormonen bei jungen transgenen weiblichen Mäusen führten, die zu einem späteren Zeitpunkt die Fortpflanzung verfrüht einstellten. Als nächstes entnahmen die Forschenden diesen Mäusen die Ovarien, um die Wirkung der FMR1-Mutation nur auf die Neuronen im Gehirn zu bestimmen.

„Auf diese Weise konnten wir feststellen, dass diese Neuronen im Gehirn, die als Gonadotropin-Releasing-Hormon-Neuronen bezeichnet werden, Veränderungen in der Konnektivität zeigen, die sich auf ihre Funktion auswirken“, erklärt Coss. „Die erhöhte Anzahl von Synapsen führt dazu, dass sie schneller sind und mehr Impulse der Hormonsekretion haben.“ Die Arbeitsgruppe beobachtete auch, dass Neuronen, die die Ovarien innervieren bei transgenen Mäusen häufiger vorkamen als bei den normalen Tieren.

„Wir glauben, dass die Erhöhungen der Hormonspiegel in den Eierstöcken eher auf eine Erhöhung der Innervation der Eierstöcke als auf eine Erhöhung der hormonproduzierenden Zellen zurückzuführen sind“, fasst Coss zusammen. „Die endokrine Perspektive unterstützt Letzteres.“

Als nächstes planen Coss und ihr Team zu untersuchen, ob die Auswirkungen der FMR1-Mutation durch eine teilweise Hemmung von Neuronen in den Ovarien abgemildert werden können. „Wir gehen davon aus, dass dies den Hormonspiegel der Eierstöcke normalisieren und möglicherweise eine normale reproduktive Lebensspanne ermöglichen kann“, sagt Coss.