Polyzystische Nierenerkrankung: Exomsequenzierung bringt Überraschungen

Eine aktuelle Exomsequenzierungs-Studie aus den USA zeigt eine erhebliche genetische und phänotypische Variabilität bei Patienten mit für autosomal dominanter polyzystischer Nierenerkrankung (ADPKD). Dabei wurden neue pathogene Genvarianten entdeckt, andere zeigten sich weniger gefährlich als angenommen.

Die Autoren um Alexander R. Chang vom Center for Kidney Health Research, in Danville, PA/USA, schreiben im „Journal of the American Medical Association”, dass bisher die meisten Studien zur ADPKD-Genetik ausschließlich Kohorten von Nierenpatienten untersucht haben und sich dabei auf die Gene PKD1 und PKD2 konzentrierten. Dies könne jedoch zu verzerrten Schätzungen der Populationsprävalenz von ADPKD-assoziierten Genvarianten und ihrer phänotypischen Expression führen, wenden sie ein. Daher war ihr Ziel, die Prävalenz von ADPKD und den Beitrag von PKD1, PKD2 und anderen Genen im Zusammenhang mit ADPKD in einer großen, unselektierten Kohorte zu analysieren.

Unselektierte Kohorte als Grundlage

Für ihre retrospektive Beobachtungsstudie nutzten Chang und Kollegen eine Gesundheitssystem-basierte Kohorte in Zentral- und Nordost-Pennsylvania. Darin analysierten sie die Daten aus der Exomsequenzierung und den elektronischen Patientenakten. Dabei gingen sie auf zwei unterschiedliche Weisen vor: Beim Ansatz „Genotyp zuerst“ sahen sie sich die gesamte Kohorte an und glichen die Sequenzierungsdaten mit den ADPKD-Diagnosecodes ab; beim Ansatz „Phänotyp zuerst“ konzentrierten sie sich umgekehrt auf Patienten mit bestätigten ADPKD-Diagnosecodes und prüften dann, ob seltene Varianten in PKD1, PKD2 oder anderen Genen, die mit zystischer Nierenerkrankung assoziiert sind, vorhanden waren. Von Interesse waren Funktionsverlust-(LOF)-Varianten in PKD1, PKD2, ALG8, ALG9, DNAJB11, GANAB, HNF1B, IFT140, SEC61B, PKHD1, PRKCSH, SEC63 sowie wahrscheinlich pathogene Missense-Varianten in PKD1 und PKD2.

Erstaunlich wenige Erkrankungen bei PKD1-Missense-Varianten

Von 174.172 Patienten (Durchschnittsalter 60 Jahre; 60,6% weiblich; 93% europäischer Abstammung) hatten 303 Patienten ADPKD-Diagnosecodes, darunter 235 mit ausreichenden Daten zur Bestätigung der Diagnose. Zusätzlich zu PKD1 und PKD2 wurden LOF-Varianten in IFT140, GANAB und HNF1B nach Korrektur für mehrere Vergleiche mit der ADPKD-Diagnose assoziiert. Unter den Patienten mit LOF-Varianten von PKD1 hatten 66 von 68 (97%) ADPKD; alle 43 Patienten (100%) mit LOF-Varianten von PKD2 hatten ADPKD. Im Gegensatz dazu hatten nur 24 von 77 Patienten (31,2%) mit einer PKD1-Missense-Variante, die zuvor als wahrscheinlich pathogen eingestuft wurde, ADPKD, was nach Ansicht der Forscher auf eine Fehlklassifizierung oder variable Penetranz hindeutet. 180 von 235 (76,6%) Fällen bestätigter ADPKD-Diagnose hatten eine potenzielle genetische Ursache, wobei es sich bei der Mehrheit um seltene Varianten von PKD1 (127 Patienten) oder PKD2 (34 Patienten) handelte; 19 von 235 (8,1%) hatten Varianten in anderen Genen, die mit zystischer Nierenerkrankung assoziiert sind. Von diesen 235 Patienten mit bestätigter ADPKD hatten 150 (63,8%) eine Familienanamnese mit ADPKD. Die Häufigkeit einer genetischen Determinante von ADPKD war höher bei Personen mit ADPKD in der Familienanamnese im Vergleich zu Personen ohne Familienanamnese (91,3% [137/150] vs. 50,6% [43/85]; Unterschied 40,7%; 95%-Konfidenzintervall 29,2–52,3; p<0,001). Zuvor nicht beschriebene PKD1-, PKD2- und GANAB-Varianten wurden mithilfe von Stammbaumdaten identifiziert, die auf Pathogenität hindeuteten. Andererseits schienen mehrere PKD1-Missense-Varianten, die zuvor für wahrscheinlich pathogen gehalten wurden, gutartig zu sein.

(ms)