Angelman-Syndrom: Anzeichen, Therapie – _

Angelman-Syndrom: Ursachen

Die Ursache für das Angelman-Syndrom ist ein genetischer Defekt auf dem Chromosom 15: Bei den Betroffenen ist die Funktion des Gens UBE3A beeinträchtigt. Durch dieses Gen entsteht normalerweise ein Enzym, das am Abbau beschädigter oder überflüssiger Eiweiße in den Zellen beteiligt ist. Es hilft somit, dass die Zelle normal arbeiten kann.

Das UBE3A-Gen liegt in der Chromosomenregion 15q11q13. Dort unterliegen die Gene dem sogenannten “Genomic Imprinting”. Das bedeutet, sie sind nur auf einem der elterlichen Chromosomen aktiv (in unseren Körperzellen sind von jedem Chromosom zwei Exemplare vorhanden – eines von der Mutter und eines vom Vater). Reguliert wird dies über einen chemischen Prozess – die Methylierung: An bestimmten Stellen angehängte Methylgruppen können ein Gen an- oder abschalten.

In zahlreichen Körperzellen ist das Gen auf beiden Chromosomen aktiv, nicht jedoch in den Nervenzellen des Gehirns: Dort ist bei vielen Menschen das UBE3A-Gen auf dem väterlichen Chromosom 15 durch das Imprinting abgeschaltet. Folglich ist UBE3A im Gehirn nur auf dem mütterlichen Chromosom 15 aktiv. Das bedeutet auch: Weist die mütterliche Genkopie einen Fehler auf, kann dieser nicht durch die stillgelegte väterliche Genkopie ausgeglichen werden. Und genau diese Kombination liegt beim Angelman-Syndrom vor: Der väterliche Genabschnitt ist abgeschaltet, der mütterliche defekt.

Der dahintersteckende genetische Fehler kann unterschiedlicher Art sein:

• Deletion: Bei etwa 75 Prozent aller Menschen mit Angelman-Syndrom fehlt die relevante Region 15q11q13 mit dem Gen UBE3A auf dem mütterlichen Chromosom 15. Weil die entsprechende Region auf dem väterlichen Chromosom 15 durch Imprinting “abgeschaltet” ist, kann der Körper das Enzym, dessen Bauplan im Gen UBE3A abgespeichert ist, nicht herstellen.
• Mutation im UBE3A-Gen: Durch eine spontan auftretende Veränderung des Gens geht die darin liegende Information verloren. Das trifft auf fünf bis zehn Prozent der Menschen mit Angelman-Syndrom zu. In etwa jedem fünften Fall liegt dabei eine familiäre Mutation vor: Hier trägt bereits die Mutter die Genveränderung auf ihrem väterlichen Chromosom.
• Zwei väterliche Chromosomen 15: Der Betroffene hat beide Chromosomen 15 von seinem Vater geerbt, keines von der Mutter (medizinisch als “paternale uniparentale Disomie 15” bezeichnet). Es gibt also kein aktives Gen UBE3A. Das trifft auf etwa ein bis zwei Prozent aller Angelman-Syndrom-Patienten zu.
• Imprintingfehler: Das UBE3A-Gen auf dem mütterliche Chromosom 15 ist – ebenso wie jenes auf dem väterlichen Chromosom 15 – durch Imprinting abgeschaltet. Zusätzlich kann ein bestimmter Teil des Chromosoms fehlen (Deletion). Ein Imprintingfehler findet sich in ein bis vier Prozent der Fälle eines Angelman-Syndroms.

In den restlichen zehn bis 15 Prozent der Fälle ist die Ursache für das Angelman-Syndrom unbekannt. Übrigens: Ist das mütterliche Gen abgeschaltet und das väterliche defekt, leiden die Kinder unter dem sogenannten Prader-Willi-Syndrom.

Ist das Angelman-Syndrom vererbbar?

Grundsätzlich ist beim Angelman-Syndrom das Wiederholungsrisiko gering. Damit ist das Risiko gemeint, dass Eltern eines betroffenen Kindes weitere Kinder bekommen, die ebenfalls das Syndrom haben. Im Einzelfall hängt dieses Risiko aber wesentlich davon ab, welcher genetische Defekt dem Angelman-Syndrom zugrunde liegt.

So beträgt es etwa bei einem Angelman-Syndrom infolge von zwei väterlichen Chromosomen 15 (paternale uniparentale Disomie 15) weniger als ein Prozent. Dagegen kann ein Angelman-Syndrom infolge eines Imprintingfehlers mit Verlust eines bestimmten Genabschnitts (IC-Deletion) unter Umständen in der Hälfte aller Fälle auch bei einem Geschwisterkind auftreten.

Dieses erhöhte Risiko besteht auch bei einer UBE3A-Mutation – sofern bereits die Mutter die Trägerin des Gendefekts ist (in etwa 20 Prozent aller Mutations-Fälle). Die Mutter hat in solchen Fällen die Mutation wiederum von ihrem Vater geerbt. UBE3A ist also beim väterlichen Chromosom der Mutter verändert. Ist dieses abgeschaltet, bemerkt die Mutter nichts von der Mutation. Sie kann das Chromosom aber an ihre Kinder weitergeben, wo es – dann als mütterliches Chromosom – das Angelman-Syndrom hervorrufen kann.

Patienten mit Angelman-Syndrom können sich theoretisch fortpflanzen. Je nach dem, wann die ursächlichen Chromosomenveränderungen aufgetreten sind (z.B. schon in der Keimzellentwicklung oder gleich nach der Befruchtung), ist das Risiko mitunter sehr hoch (bis zu 100 Prozent), dass Betroffene die Krankheit weitergeben. Verlässliche Daten hierzu fehlen jedoch. Einen Einzelfall gab es etwa im September 1999: Die am Angelman-Syndrom erkrankte Mutter gab hier die Krankheit weiter.