Rheuma: Prävention von Symptomen und Folgeschäden bald möglich?

Rheuma so früh diagnostizieren, dass die Erkrankung verhindert werden kann? Im Vorfeld des diesjährigen DGRh-Kongresses präsentierte Prof. Andrea Rubbert-Roth aktuelle Studien, die die Identifikation von Risikopatienten und präventive Therapieansätze im Blick hatten.

Bislang gibt es Rubbert-Roth, Leitende Ärztin und stellvertretende Leiterin der Klinik für Rheumatologie am Kantonsspital St. Gallen zufolge derzeit keine prädikativen Marker, die valide und verlässlich Risikopatienten identifizieren können. Zwar gäbe es bestimmte Rheumafaktoren, die bereits Jahre vor der eigentlichen Erkrankung nachweisbar seien. Die Expertin verwies auf eine schon ältere Untersuchung aus den Niederlanden an Blutspendern. Diese konnte zeigen, dass bei einem Teil derjenigen Personen, die später eine Rheumatoide Arthritis (RA) entwickeln, bis zu 10 Jahre vor den ersten Symptomen (in eingefrorenen Blutproben) bereits Antikörper gegen citrullinierte Peptide (ACPA) und/oder Rheumafaktoren nachgewiesen werden konnten. Allerdings bedeute der der Nachweis von Rheumafaktoren und ACPA bei Personen, die zum Zeitpunkt der Messung keine muskuloskelettale Beschwerden aufweisen nicht zwangsläufig, dass diese Person später eine Rheumatoide Arthritis (RA) entwickeln werde, erläuterte Rubbert-Roth.

Wie Rubbert-Roth weiter ausführte, geht man in der Pathophysiologie der ACPA-positiven RA man heute davon aus, dass ACPA zunächst außerhalb der Gelenke entstehen. Bei Rauchern, Exposition gegenüber Textilstaub oder anderer Luftverschmutzung findet sich eine vermehrte Citrullinierung von Peptiden und Proteinen in der Lunge. Dies werde als wesentlich für eine nachfolgende Antikörperbildung gegen citrullinierte Peptide angesehen. Auch Passivrauchen konnte mittlerweile als Risikofaktor für die Entwicklung einer RA identifiziert werden. Unklar sei aber wann, warum und wodurch es irgendwann im weiteren Verlauf zu muskuloskelettalen Beschwerden kommt.

Rubbert-Roth verwies auf verschiedene Studien mit Probanden, die aufgrund bestimmter Symptome ein hohes Risiko dafür hatten, eine RA zu entwickeln. Die bereits veröffentlichte Arbeit von Krijbolder DI et al. untersuchte den Einsatz von Methotrexat (MTX) bei Patienten mit Arthralgien und nach Einschätzung des behandelnden Rheumatologen hohem Risiko, eine RA zu entwickeln. Die Studienteilnehmer wurden auf eine Therapie mit einmalig 120 mg Methylprednisolon intramuskulär und nachfolgend über ein Jahr oral MTX beziehungsweise Placebo randomisiert. Nach Abschluss der Therapie wurden die Patienten über einen Zeitraum von einem weiteren Jahr beobachtet.

Voraussetzung für eine Studienteilnahme war das Vorliegen einer im MRT erkennbaren Gelenkentzündung (Synovitis, Tenosynovitis oder Osteitis). Der primäre Endpunkt war die Entwicklung einer klinischen RA oder eine Arthritis von zwei oder mehr Gelenken über mindestens zwei Wochen. 236 Patienten wurden eingeschlossen, 119 erhielten eine aktive Therapie, 117 Patienten wurden in den Placeboarm eingeschlossen. Wie Rubbert-Roth weiter erläuterte, fand sich nach zwei Jahren kein Unterschied im Hinblick auf die Entwicklung einer RA zwischen beiden Gruppen. Nahezu jeder 5. Proband entwickelte eine RA. Allerdings waren einige patientenbezogene Parameter wie die subjektive Funktionsfähigkeit, Schmerz oder Morgensteifigkeit, aber auch die Entzündungszeichen im MRT über den Zeitraum von zwei Jahren in der MTX-Gruppe besser. Die Schlussfolgerung der Autoren ist, basierend auf diesen Ergebnissen, dass MTX zwar nicht das Auftreten einer klinischen RA verhindert, jedoch den frühen Krankheitsverlauf modifizieren kann¹.

Möglicherweise habe es sich jedoch bei den eingeschlossenen Patienten nicht nur um Hochrisikopatienten gehandelt, das zeige sich darin, das initial nur 50 Prozent der Patienten im MRT Veränderungen zeigten und Rheumafaktoren beziehungsweise ACPA nur bei einem Drittel der Patienten nachgewiesen werden konnte, ordnete die Expertin aus St. Gallen die Studienergebnisse ein.

Zwei Studien, die es sich Rubbert-Roth zufolge „lohnt anzuschauen“ hatten das Biologikum Abatacept im Fokus. Beide Studien untersuchten Probanden mit muskuloskelettalen Beschwerden wie Gelenkschmerzen (jedoch ohne erkennbare Schwellungen) oder Sehnenscheidenentzündungen, die für sich alleine nicht die Diagnose einer RA erlauben. Die Patienten werden frühzeitig mit Abatacept im Vergleich zu Placebo behandelt, wenn sie gleichzeitig ACPA beziehungsweise Rheumafaktoren im Serum und gelenkbezogene Entzündungszeichen in der Bildgebung aufweisen. Allerdings lägen beide Studien sind derzeit noch nicht in Vollpublikation vor, so Rubbert-Roth.

Die Ergebnisse der in Deutschland durchgeführten multizentrischen ARIAA-Studie wurden auf internationalen Kongressen von PD Jürgen Rech aus der Universitätsklinik Erlangen vorgestellt. Wie Rubbert-Roth erläuterte schloss die randomisierte, verblindete und placebokontrollierte Studie Patienten mit einem sehr hohen Risiko für die Entwicklung einer RA ein. Kriterien dafür waren der Nachweis von ACPA, Arthralgien über mehr als sechs Wochen sowie entzündliche Veränderungen im MRT der dominanten Hand. Klinisch durften die Patienten keine Gelenkschwellung und keine Vortherapie mit antirheumatischen Medikamenten gehabt haben.

Insgesamt jeweils 49 Patienten wurden mit entweder Abatacept 125 mg wöchentlich subkutan oder Placebo über sechs Monate behandelt, danach über weitere zwölf Monate beobachtet. Der primäre Endpunkt war die Verbesserung in mindestens einem MRT-Parameter nach 6 Monaten und wurde signifikant häufiger unter Abatacept (bei 61,2%) im Vergleich zu Placebo (bei 30,6 Prozent) erreicht (p=0,0043). Die Entwicklung einer klinischen RA wurde signifikant seltener unter Abatacept (8,2%) im Vergleich zu Placebo (34,7%) nach sechs Monaten beobachtet (p=0,0025). Nach 18 Monaten, also zwölf Monate nach Ende der Therapie, wurde eine RA bei 35 Prozent der Abatacept-Patienten, jedoch bei 57 Prozent der Placebo-Patienten (p=0,0421) beobachtet. Auch die MRT-Ergebnisse nach 18 Monaten waren besser nach einer sechsmonatigen Therapie mit Abatacept. Damit werde zum ersten Mal gezeigt, dass das Auftreten einer klinischen RA bei Patienten mit einer Risikokonstellation für eine RA mit einer zeitlich limitierten Intervention mit Abatacept verhindert werden kann und signifikant seltener RA typische MRT-Befunde nachgewiesen werden konnten, hob Rubbert-Rot mit Blick auf die Studienergebnisse hervor.² „Das ist natürlich sehr spannend“, betonte sie, auch wenn es noch offene Fragen gebe.

Rubbert-Roth verwies auch auf die APIPPRA-Studie, in die 213 Individuen in Großbritannien und den Niederlanden eingeschlossen werden konnten und die ähnliche Ergebnisse zeigte, die dem diesjährigen europäischen Rheumatologenkongress in Mailand präsentiert wurden. Eingeschlossen wurden Patienten mit Arthralgien (aber ohne Arthritis) und entweder hochpositiven ACPA oder doppelt positiv für ACPA und Rheumafaktoren. Die Therapie erfolgte mit Abatacept 125 mg pro Woche subkutan oder Placebo über zwölf Monate mit einer Nachbeobachtungszeit über weitere zwölf Monate. Als Bildgebung wurde eine Sonographie der Gelenke eingesetzt. Der primäre Endpunkt war entweder die Entwicklung einer RA oder eine Arthritis in mehr als drei Gelenken. 93 Prozent der Probanden hatten hochpositive ACPA. Nach 52 Wochen erreichten den primären Endpunkt signifikant weniger Patienten unter Abatacept im Vergleich zum Plazeboarm (6% vs. 29%). Nach dem zweiten Jahr war der Unterschied beim Erreichen des primären Endpunktes mit 25 Prozent versus 37 Prozent zwischen Abatacept und Placebo immer noch statistisch signifikant.

Beide Studien zeigten, dass eine Frühintervention bei Hochrisikopatienten möglich ist und gut toleriert werde, erläuterte Rubbert-Roth mit Blick auf die Studienergebnisse. Sie zeigten aber auch, dass der Benefit im Laufe der Zeit nach einer Therapiepause geringer wird. Zudem sei Abatacept für diese Intervention nicht zugelassen.